La enfermedad de Alzheimer (EA), el síndrome de demencia más común en el mundo, se caracteriza por la presencia progresiva en el cerebro afectado de abundantes depósitos de la proteína beta amiloide (Abeta) en forma de placas extracelulares, así como de ovillos neurofibrilares intracelulares (NFTs, del inglés neurofibrillary tangles) formados por agregaciones no deseadas de la proteína tau. La proteína tau no forma agregados en condiciones normales y es abundante de forma natural en los axones neuronales, donde favorece y estabiliza el ensamblaje de los microtúbulos y parece intervenir en el transporte intracelular. Todavía no existe tratamiento de las causas de la EA y gran parte de la investigación en este tipo de patologías intenta descubrir las consecuencias patológicas de la formación de agregados y así lograr implementar nuevas estrategias terapéuticas.

En este sentido, la identificación de inhibidores de la agregación de tau y la investigación de su modo de acción constituyen un avance esencial. Uno de estos inhibidores que podrían ser potencialmente útiles es el azul de metileno (en adelante MB, del inglés methylene blue). Este compuesto se conoce desde hace muchos años y se ha utilizado ampliamente como agente de tinción y también como agente terapéutico. En el caso de la EA, se ha observado in vitro que impide la agregación de la proteína tau y también que es capaz de reducir la cantidad de agregados de tau en un modelo de C. elegans. El MB ya ha llegado a la fase 2 de ensayos clínicos en pacientes humanos con EA con resultados prometedores.

Hasta ahora se desconocía el mecanismo de acción que hace que el MB sea capaz de inhibir la agregación de la proteína tau. Sin embargo, un grupo de investigación acaba de averiguar las causas moleculares de esta acción. Parece ser que azul de metileno “desactiva” residuos moleculares en la proteína tau que promueven su agregación. Utilizando espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR), una poderosa técnica para investigar las biomoléculas, los investigadores han hallado que el MB modifica específicamente las proteínas tau en dos residuos críticos de cisteína, concretamente en los grupos tiol (SH) de estos residuos. En las proteínas, las cisteínas normalmente forman los llamados “puentes disulfuro” con otras cisteínas, tanto dentro de la misma molécula como entre moléculas diferentes, por lo que estos residuos se consideran muy importantes en la determinación de la estructura final de las proteínas. Así, la transformación química producida por el MB evita que las proteínas tau se unan entre sí.

En las personas sanas la formación de estos puentes se suprime de forma natural, pero la edad y las enfermedades neurodegenerativas podrían tener estos mecanismos naturales ralentizados o inactivados. Además, los investigadores encontraron indicios de que la sustancia actúa como un espaciador para mantener las proteínas separadas. Otro mecanismo importante de agregación de las proteínas tau consiste en la formación de láminas beta, una especie de unión en acordeón que se produce si las proteínas a unirse poseen una estructura y una orientación adecuadas. El estudio muestra también que el MB, en particular dos de sus derivados, parecen inhibir la agregación de láminas beta. Estos hallazgos podrían conducir al desarrollo de formas modificadas de azul de metileno y a nuevos tipos de tratamiento encaminados a detener la agregación patológica de estas proteínas.

Fuente: Medicina molecular de FIBAO medmol.es

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